Nádorové ochorenia sú genetickým ochorením. Sú spôsobené zmenami v génoch, ktoré zabezpečujú kontrolu bunkových funkcií, ako sú rast, delenie, reparačné a metabolické funkcie. Ak tieto zmeny vznikli postkoncepčne, počas života v dôsledku rôznych rizikových faktorov, ako sú napríklad faktory životného štýlu a prostredia, ide o sporadický typ ochorenia, ktorý nie je dedičný. Pokiaľ sú však tieto zmeny v zárodočných bunkách rodiča (germinálne mutácie), môžu byť príčinou dedičnej dispozície, sú prítomné vo všetkých bunkách tela a môžu sa prenášať ďalej z rodiča na potomkov. Tento článok bude venovaný všeobecným aspektom hereditárnych nádorových ochorení, ktorých príčinou sú zárodočné patogénne varianty.

Úvod

Onkologické nádorové ochorenia sú na Slovensku druhou najčastejšou príčinou úmrtí hneď po kardiovaskulárnych ochoreniach. Predstavujú záťaž pre zdravotníctvo a významné sú tiež psychosociálne aspekty onkologických ochorení ovplyvňujúce celú rodinu pacienta.

Podľa dostupných recentných údajov (Globocan, 2020), v roku 2020 pribudlo na Slovensku 30 316 prípadov onkologických ochorení. Najčastejšie boli diagnostikované nádory kolorekta (15,9 %), nasledovali nádory pľúc (10,9 %), takmer s rovnakým zastúpením nádory prsníka (10,2 %), ďalej nádory prostaty (8,2 % ) a nádory obličiek (4,4 %). (Graf č. 1)
U mužov boli najviac zastúpené nádory kolorekta (17,4 %), nasledovali nádory pľúc (15,4 %) a nádory prostaty (15,2 %). (Graf č. 2)
U žien tvorili najpočetnejšiu skupinu nádory prsníka (22,1 %), nasledovali nádory kolorekta (14,2 %) a nádory maternice (7,8 %). (Graf č. 3) V týchto údajoch nie sú zahrnuté nemelanómové nádory kože.

Hereditárne nádorové syndrómy

Naša genetická vnímavosť je vytváraná polygénne, každý z nás má kombináciu rôznych genetických variantov, ktoré ovplyvňujú našu vnímavosť k ochoreniam. Varianty mierneho alebo stredného rizika tvoria určité genetické pozadie vzniku nádoru a väčšina populácie bude v oblasti bežného alebo mierne zvýšeného rizika. Iba malá časť populácie nesie varianty vo vysokorizikových génoch. V týchto prípadoch ide o rodiny s mendelovským prenosom vlohy (predispozície) k ochoreniu, ktorú vo všeobecnosti nazývame hereditárny nádorový syndróm.

Dedičnú predispozíciu môže mať akýkoľvek nádor. Odhaduje sa, že 3 – 20 % nádorov môže byť dedičných, závisí to od typu ochorenia. Napríklad pri nádoroch pľúc sa iba minimálne predpokladá dedičná príčina, zatiaľ čo pri nádoroch vaječníkov môže byť dedičná príčina až v 20 % prípadov. Niektoré nádory majú familiárny výskyt, bez zistenej genetickej zmeny, čo môže byť spôsobené vekom, zdieľaním faktorov životného štýlu, a tým aj rizikových faktorov a polygénnou variabilitou. (4)

Pre diagnostiku hereditárnych nádorových syndrómov je dôležité vedieť, kedy treba myslieť na možné hereditárne ochorenie a v akých prípadoch odoslať pacienta na genetickú konzultáciu, pri ktorej bude stanovený ďalší postup. Aby sa pacient dostal na genetickú konzultáciu, musia byť správne rozpoznané určité varovné signály v rodinnej alebo osobnej anamnéze pacienta. Vzhľadom na to, že tempo, komplexnosť a sofistikované vyšetrenia sa rýchlo začlenili do klinickej praxe, technicky nenáročnej rodinnej anamnéze sa venuje menej času, čo môže pripraviť pacienta aj lekára o cenné informácie, ktoré môžu mať podstatný vplyv na klinické rozhodovanie a manažment pacienta. (1)

Na genetickú konzultáciu odosielajú pacienta najčastejšie onkológovia, ale odoslať pacienta s podozrením na hereditárny nádorový syndróm môže aj praktický lekár alebo akýkoľvek ošetrujúci lekár.

Podozrenie na hereditárne nádorové ochorenie môžu vzbudiť nasledujúce údaje:

• mnohopočetné primárne nádory v jednom alebo v rôznych orgánoch,
• bilaterálne nádory v párových orgánoch,
• multifokálne, duplicitné nádory,
• nízky vek nástupu nádorového ochorenia,
• nádory vzácnejšieho histologického typu (napr. medulárny karcinóm štítnej žľazy),
• výskyt vzácnych nádorov (napr. retinoblastóm, adrenokortikálny karcinóm),
• netypické pohlavie pre daný nádor (napr. karcinóm prsníka u muža),
• nádory asociované s inými vzácnymi ochoreniami (napr. tuberózna skleróza),
• nádory asociované s kongenitálnymi defektmi (napr. Wilmsov tumor a genitourinárne abnormality),
• nádory určitého typu opakujúce sa vo viacerých generáciách,
• známy patogénny variant identifikovaný v rodine.

Onkogenetická konzultácia

Genetická konzultácia je proces komunikácie medzi genetickým lekárom a pacientom, ktorej cieľom je identifikovať pacientov, pre ktorých môže byť genetické vyšetrenie prínosom, vysvetliť limity, zhodnotiť riziká, benefity a význam testovania. Po primeranej edukácii pacient potvrdí súhlas s testovaním podpisom informovaného súhlasu. (3)

Základným princípom genetickej konzultácie má byť nedirektívny prístup zo strany lekára s ohľadom na rešpektovanie práva pacienta slobodne a bez nátlaku sa rozhodnúť pre genetické vyšetrenie.

Onkogenetická konzultácia pozostáva z nasledujúcich krokov:

1. zhodnotenie rodinnej anamnézy,
2. analýza osobnej anamnézy pacienta,
3. objasnenie možností a významu genetického testovania, časový horizont vyšetrenia, informovaný súhlas pacienta,
4. oboznámenie s výsledkami testovania, edukácia ohľadom dedičnosti, manažmentu, riziko redukujúcich zákrokov,
5. informácia o pacientskych organizáciách, podporných skupinách, výskumných projektoch,
6. ďalšie sledovanie, odporučenie genetickej konzultácie pre príbuzných v riziku.

Prevažná väčšina hereditárnych nádorových ochorení sa dedí autozómovo dominantným spôsobom dedičnosti a riziko prenosu na potomkov je 50 %, bez ohľadu na pohlavie, pričom penetrancia ochorenia je neúplná (ale vysoká). To znamená, že nie každý jedinec s diagnostikovaným hereditárnym nádorovým ochorením ochorie na nádorové ochorenie, ale riziko je významne vyššie ako pre bežnú populáciu. Fenotypový prejav ochorenia však už môže byť závislý od pohlavia (napr. pri hereditárnych nádoroch prsníka a vaječníkov).

Menej často ide o autozómovo recesívny typ dedičnosti, keď je riziko nádorového ochorenia len u nosičov 2 recesívnych alel zdedených od oboch rodičov. Rodičia sú v tom prípade zdraví heterozygotní prenášači uvedeného ochorenia. Ide hlavne o vzácne syndrómy spojené s vrodenými chybami a ďalšími prejavmi, ako napríklad poruchy imunity, rastu a hlavne s vysokým rizikom pre malígne ochorenia už v detskom veku (napr. Fanconiho anémia). Aj niektoré syndrómy s rizikom polypózy tráviaceho traktu patria medzi autozómovo recesívne syndrómy (napr. MUTYH asociovaná polypóza).

Na úrovni dnešných poznatkov je známych vyše 200 rôznych nádorových syndrómov. K najčastejším dedičným nádorovým syndrómom patria hereditárny syndróm nádorov prsníka, vaječníkov (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome, HBOC syndróm) a hereditárny nepolypózny karcinóm (Lynchov syndróm, Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC), medzi ďalšie vzácne dedičné syndrómy patria napríklad familiárna adenomatózna polypóza, Li-Fraumeniho syndróm, von Hippelov-Lindauov syndróm, syndróm mnohopočetnej endokrinnej neoplázie a iné.

V Tabuľke č. 1 sú uvedenú niektoré častejšie sa vyskytujúce hereditárne nádorové ochorenia, gény, ktorých patogénne varianty sú zodpovedné za uvedený syndróm a najčastejšie postihnuté orgány.

Diagnostika

Ak klinický genetik indikuje genetické vyšetrenie, pristupuje sa k laboratórnemu genetickému vyšetreniu. Laboratórnemu vyšetreniu predchádza predtestová konzultácia s vysvetlením významu a podpis informovaného súhlasu s molekulárno-genetickým vyšetrením. Po získaní výsledku nasleduje potestová konzultácia s objasnením nálezu a plánovaním ďalšieho postupu, ako sú možnosti preventívnych vyšetrení, profylaktických zákrokov a v určitých prípadoch zabezpečenie psychologickej podpory.

Pokiaľ je to možné, začína sa s vyšetrením od pacienta, ktorého označujeme ako proband. Ak je v rodine viac členov s onkologickou diagnózou, začína sa od najmladšieho jedinca s ochorením. Indikačné kritériá pre genetické testovanie sú dostupné na stránkach Slovenskej spoločnosti lekárskej genetiky (SSLG), pre vzácnejšie syndrómy napríklad na stránkach NCCN (National Comprehensive Cancer Network).

Testovanie zahŕňa väčšinou množstvo génov metódou sekvenovania novej generácie (NGS) a môže trvať aj viac týždňov. Pokiaľ sa v rodine identifikuje patogénny variant v určitom géne, môže sa pristúpiť k prediktívnemu vyšetreniu príbuzných, keď sa vyšetruje už len konkrétny patogénny variant, čo už trvá podstatne kratší čas. Takéto testovanie zdravých príbuzných označujeme ako prediktívne testovanie. Vo väčšine prípadov sa realizuje od 18 rokov veku, jednak preto, lebo väčšina týchto ochorení sa vyvíja až v dospelosti, ale tiež, aby nebola narušená autonómia jednotlivca a aby sa mohol samostatne rozhodnúť, či chce uvedené vyšetrenie absolvovať. Pri nádorových syndrómoch, pri ktorých sa nádory vyskytujú už v detskom veku, sa odporúča aj vyšetrenie detí (napr. pri familiárnej adenomatóznej polypóze, alebo pri Li-Fraumeniho syndróme).

Výsledkom genetického testovania môže byť zistenie patogénneho variantu. Riziko nádorového ochorenia sa stanoví podľa konkrétneho génu, odporučia sa preventívne prehliadky a navrhne sa prediktívne vyšetrenie u príbuzných v riziku. Ak sa u príbuzných z rodiny so známym patogénnym variantom nezistí uvedený variant, tak je vyšetrenie negatívne a informatívne. V takých prípadoch je potom jedinec bez zvýšeného rizika pre nádorové ochorenie, vo väčšine prípadov je riziko nádorového ochorenia na úrovni bežnej populácie. Ak sa vyšetrením nezistí žiadny patogénny variant alebo sa zistí variant s neznámym klinickým významom, taký výsledok označujeme ako neinformatívny a v rodine je vhodné hodnotiť empirické riziká ochorenia podľa rodinnej anamnézy. (4)

Metódy laboratórneho genetického vyšetrenia

Molekulárno-genetická analýza germinálnych (zárodočných) mutácií vychádza z genomickej DNA izolovanej z periférnej krvi. Vstupným materiálom pre vyšetrenie môže byť tiež RNA, ktorá je však proti DNA menej stabilná a má špecifické požiadavky na odber a spracovanie.

V súčasnom období sa najviac využíva sekvenovanie novej generácie (next generation sequencing-NGS) metódou masívneho paralelného sekvenovania, ktoré umožňuje rýchlu analýzu a testovanie mnohých génov súčasne (panelové testovanie). Možná príčina nádorového ochorenia tak môže byť zistená aj v géne, ktorý by pôvodne nebol primárne považovaný za kauzálny. V rámci NGS vyšetrenia sa dá realizovať tiež CNV analýza (copy number variation analysis), ktorou sa vyhľadávajú oblasti s pravdepodobným výskytom rozsiahlych intragénových delécií/duplikcií. Tieto výsledky je však vhodné overiť inou metódou (napr. MLPA-multiplex ligation dependent probe amplification). (5)

Toto multigénové testovanie zvyšuje záchyt patogénnych variantov asociovaných s rôznymi hereditárnymi nádorovými syndrómami, ale zvyšuje sa tiež pravdepodobnosť záchytu variantov s neznámym klinickým významom. S pribúdajúcimi poznatkami a dostupnosťou testovania však v budúcnosti bude možná aj ich exaktnejšia klasifikácia.

Liečba

Po diagnostikovaní hereditárneho nádorového syndrómu v rodine je pre rizikových členov rodiny odporúčané preventívne sledovanie, podľa aktuálnych štandardov. Tie sú dostupné napríklad na stránkach Slovenskej spoločnosti lekárskej genetiky (SSLG) alebo na stránkach Európskej spoločnosti pre lekársku onkológiu (European Society for Medical Oncology-ESMO) a NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Usmernenia sú pravidelne aktualizované podľa pribúdajúcich poznatkov.

V prípade vysokého rizika nádorových ochorení, po zvážení všetkých pre a proti, je tiež vhodné zvážiť profylaktické chirurgické výkony. Ako príklad je možné uviesť preventívnu bilaterálnu mastektómiu a/alebo adnexektómiu u žien s nálezom patogénneho variantu v génoch BRCA1 alebo BRCA2.

Pri niektorých nádorových syndrómoch je však prevencia veľmi obtiažna, pretože rizikové sú viaceré orgány, napr. pri Li-Fraumeniho syndróme. Náročné sledovacie preventívne protokoly sú vyvíjané s cieľom diagnostiky možného onkologického ochorenia v čo možno najvčasnejšom štádiu, ale s prihliadnutím na zachovanie kvality života jedinca, ktorý môže byť týmito vyšetrovacími metódami významne narušený.

Pochopenie biologickej podstaty hereditárnych nádorových syndrómov je nevyhnutné pre vývoj cielenej liečby ako pre hereditárne, tak aj pre sporadické formy s podobnými patologickými mechanizmami. Ako príklad možno uviesť PARP inhibítory (olaparib, rucaparib, niraparib) pre liečbu nádorov prsníka, vaječníkov, prostaty a pankreasu pri nádoroch s germinálnymi alebo sporadickými patogénnymi variantami v génoch BRCA1 a BRCA2 alebo deficienciou dráhy homologickej rekombinácie.
Belzutifan ako inhibítor hypoxia-inducibilného faktoru 2 alfa pre pacientov s Von Hippelovým-Lindauovým ochorením či ako checkpoint inhibítor pre pembrolizumab u pacientov s Lynchovým syndrómom. (2)
Pri mnohých sporadických formách nádorov sa využíva jedinečný molekulárny profil každého nádoru na výber cielenej terapie. Budúcnosť (nielen) onkologickej liečby smeruje práve k personalizovanej medicíne, ktorá bude „šitá na mieru“ pre každého pacienta.

Záver

Nádorové ochorenia predstavujú závažný zdravotný spoločenský problém. Incidencia väčšiny nádorových ochorení v populácii stále stúpa. V posledných desaťročiach pribudli nové objavy a poznatky o molekulárnych príčinách nádorových ochorení, do klinickej praxe sa na ich základe rýchlo zavádzajú nové diagnostické a liečebné možnosti.

Genetické vyšetrenie má význam pre zistenie dedičnej etiológie pre pacienta aj jeho rodinných príslušníkov. Cieľom lekárskeho genetika je, aby pacient pochopil význam vyšetrenia a aby nepovažoval pozitívny výsledok testovania za „stigmu“. Celá táto snaha je však založená na medziodborovej spolupráci od odosielajúcich lekárov až po špecialistov v centrách, ktoré by mali pacientom zabezpečiť preventívne sledovacie programy.

Jedine vzájomne prepojená spolupráca založená na najnovších výskumoch môže pacientom zaručiť kvalitnú a rýchlu diagnostiku, liečbu a poradenstvo v rodine.

Literatúra

1. Lindor NM, McMaster ML, Lindor CJ, et al.: Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes - second edition. J Natl Cancer Inst Monogr (38): 1-93, 2008. [PUBMED Abstract]
2. Hasanov E, Pimentel I, Cruellas M, Lewis MA, Jonasch E, Balmaña J.: Current Systemic Treatments for the Hereditary Cancer Syndromes: Drug Development in Light of Genomic Defects. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022 Apr;42:1-17. doi: 10.1200/EDBK_350232. PMID: 35671435.
3. Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 793. Obstet Gynecol. 2019 Dec;134(6):e143-e149. doi: 10.1097/AOG.0000000000003562. PMID: 31764758.
4. Foretová L, Macháčková E, Gaillyová R, et al.: Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi. Praha: Grada Publishing 2022: 21-83
5. Foretová L, Macháčková E., Gaillyová R, et al.: Hereditární nádorová onemocnění. In: Foretová L, Svoboda M, Slabý O, et al. Molekulární genetika v onkologii. Praha: Mladá fronta 2014: 116-155
6. Obr. zo str. 121: https://winshipcancer.emory.edu/about-us/newsroom/press-releases/2016/new-study-women-with-history-breast-ovarian-cancer.html